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心衰還在「強心、利尿、擴血管」?最新突破妳不可不知

來源:心血管時間

· 新知识

心力衰竭(以下簡稱心衰)是多種原因導致心臟結構和/或功能的異常改變,使心室收縮和/或舒張功能發生障礙,從而引起的壹組復雜臨床綜合征。心衰是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段,死亡率和再住院率居高不下1

研究表明,心衰尤其射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)的發生發展與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和交感神經系統(SNS)的過度激活密切相關。神經內分泌系統激活導致心肌重構是引起心衰發生和發展的關鍵因素,而心肌重構最初可能對心功能產生部分代償,但隨著心肌重構的加劇,心功能逐漸由代償向失代償轉變,出現明顯的癥狀和體征,如呼吸困難、疲乏和液體瀦留 (肺淤血、體循環淤血及外周水腫) 等1

因此,国内外的指南推荐利尿剂改善患者症状,推荐 ACEI/ARB、β 受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂作为 HFrEF 患者的「标准治疗」药物 1。然而,在这类「标准治疗」的干预下,心衰患者的预后仍较差  2

2020 年 3 月 28 日召開的第 69 屆美國心臟病學會年度科學會議(ACC 2020)/2020 年世界心臟病學大會(WCC 2020/WHF)線上會議,揭曉了 VICTORIA 的研究結果:Vericiguat 顯著改善高危心衰患者的預後。VICTORIA 是壹項 42 個國家參與的隨機、雙盲、安慰劑對照、Ⅲ 期研究。該研究證實,服用新藥 Vericiguat 的高危心衰患者的心血管相關死亡和心衰相關住院治療的發生率較低3。主要研究者 Armstrong 說:「對於很少有其他心衰藥物研究的這種高危心衰患者,Vericiguat 為常規治療提供了重要的新途徑。」

Vericiguat 是壹種全新的口服可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)激動劑,直接增強 NO-sGC-cGMP 通路4 活性,而不是作用於傳統的 RAAS 和 SNS,因此 Armstrong 認為「它開辟了新途徑,為心血管疾病的未來治療提供了途徑。」

GC-cGMP 通路具有顯著的靶器官保護效應

鳥苷酸環化酶(GC)催化三磷酸鳥苷(GTP)生成環鳥苷酸(cGMP),後者是細胞內的重要第二信使,通過作用於下遊的 cGMP 依賴的蛋白激酶 G(PKG)發揮重要的生理作用。

在哺乳動物中,PKGI 是介導心血管系統生理功能的主要激酶 5,在病理條件下,多種因素導致 cGMP 生成減少,引起心肌和血管功能異常,是高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、肺動脈高壓以及心衰等心血管疾病發生的重要原因。

在哺乳動物中,PKGI 是介導心血管系統生理功能的主要激酶 5,在病理條件下,多種因素導致 cGMP 生成減少,引起心肌和血管功能異常,是高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、肺動脈高壓以及心衰等心血管疾病發生的重要原因。多項研究表明,PKGI 可以通過調控下遊因子如Ca2+、活性氧自由基(ROS)對心肌肥厚、重塑等起重要的負性調節作用 5,6。Fiedler 等 6 在培養的心肌細胞中證實 PKG 通過抑制 L 型鈣離子通道使鈣調磷酸酶失活,同時鈍化了肥大反應。cGMP-PKG 通路也參與了心肌保護、防止細胞壞死誘導的應激等 6。Xu 等 7 探索了心梗條件下 PKG 的作用,發現向心肌細胞中加入 SNAP(NO 供體)可顯著減少心肌梗死面積,這壹效應主要由 cGMP 下遊的 PKG 以及線粒體 KATP 通道的活化所介導。​

GC-cGMP 通路主要有兩條有效途徑

根據催化 GTP 生成 cGMP 的上遊物質不同,GC-cGMP 通路主要包括兩條途徑:壹條是 NO 激活胞質內可溶性 GC(sGC)介導 cGMP 的生成,即 NO-sGC-cGMP 通路;另壹條是利鈉肽(NPs)激活顆粒性 GC(pGC)介導 cGMP 的生成,即 NPs-pGC-cGMP 通路 8(圖 1)。 

圖 1:NO-sGC-cGMP 通路和 NPs-pGC-cGMP
通路示意圖

❉ NO-sGC-cGMP 通路機制

sGC 是壹種含有血紅素的金屬蛋白酶,存在於血管平滑肌細胞、血小板以及心肌細胞的細胞質中。生理狀態下,內源性 NO 與 sGC 的 β 亞單位血紅素輔基中的 Fe2+ 結合,激活 sGC 催化 GTP 生成 cGMP,胞內 cGMP 水平升高後,通過 cGMP-PKG 通路發揮相應的靶器官保護作用。

病理條件下,由於活性氧自由基(ROS)產生增加,sGC 的 β 亞單位的血紅素輔基中的 Fe2+ 被氧化成 Fe3+,造成血紅素輔基從氧化的 sGC 中脫離,形成不含有血紅素輔基的 sGC,後者對 NO 反應性降低,導致 cGMP 生成減少。傳統藥物如硝酸酯類可通過補充外源性 NO 激活 GC-cGMP 通路,但由於 sGC 對 NO 反應性降低,往往導致藥物劑量依賴性耐受,有效性逐漸下降4

❉ NPs-pGC-cGMP 通路機制

NPs 是壹類具有擴張血管、降壓、降低交感神經活性、利鈉、利尿等多種活性的多肽,主要包括 A 型利鈉肽(ANP)、B 型利鈉肽(BNP)和 C 型利鈉肽(CNP)。NPs 與 pGC 結合後使其活化,催化 GTP 生成 cGMP,從而發揮靶器官保護作用。

腦啡肽酶(NEP)是降解 NPs 的主要酶,理論上抑制 NEP 可減少 NPs 的降解,提高 NPs 濃度,激活 NPs-pGC-cGMP 通路。然而,由於 NEP 的底物不僅有 NPs,也包括血管緊張素 II(Ang II)、內皮素-1(ET-1)、緩激肽等血管活性肽,單獨使用 NEP 抑制劑會伴有 Ang II 和 NT-1 等血管收縮劑的相應增加,抵消 NPs 濃度增加的有利影響。因此,臨床上 NEP 抑制劑需要通過聯用 RAS 抑制劑彌補機制方面的缺陷,如沙庫巴曲/纈沙坦就是 NEP 抑制劑沙庫巴曲和 AT1 受體拮抗劑纈沙坦形成的鹽復合物  9

心衰發生發展過程中 NO-sGC-cGMP 是
主要作用通路

盡管 pGC 與 sGC 均可催化 cGMP 生成從而介導心血管保護作用,但兩種途徑在生理病理條件下的表現存在顯著差異。

Su 等10 在小鼠心肌細胞模型中對比了生理條件下 sGC 和 pGC 兩種途徑的效應差異,結果發現采用 SNAP(NO 供體)激活 sGC 後,cGMP 濃度較基線水平顯著增加達 57%(p < 0.05),而采用 CNP 激活 pGC 後,cGMP 濃度較基線水平僅增加 12%(圖 2),提示生理條件下 cGMP 的生成主要依賴於 NO-sGC-cGMP 途徑。

圖 2 :SNAP 與 CNP 刺激對 cGMP 濃度變化的影響

Agulló 等11 在大鼠缺血心肌模型中探索了病理條件下 sGC 和 pGC 介導的 cGMP 生成情況,結果發現模擬缺血 2 h 後,依賴於 pGC 的 cGMP 合成減少了 50% 以上,但依賴於 sGC 的 cGMP 合成沒有明顯變化(圖 3),提示在缺血性心肌細胞中,cGMP 的生成也主要依賴於 NO-sGC-cGMP 途徑。

圖 3:缺血心肌細胞模型中依賴於 sGC 或 pGC 的 cGMP 濃度變化情況

在心衰患者中也發現相似的結果。Takahashi 等12 探索了慢性心衰急性加重住院患者血漿中 ANP、BNP 以及 NO 與 cGMP 的關系,結果發現在心衰急性加重時,cGMP 的濃度與 NO 的濃度呈正相關(p < 0.01),與 ANP 或 BNP 的濃度無相關性,這壹結果表明在心衰急性加重期,機體的調節作用可能主要依賴於 NO-sGC-cGMP 通路。

上述離體細胞實驗、動物和人體的研究結果均表明,無論是在生理還是病理條件下,NO-sGC-cGMP 通路可能是發揮靶器官保護作用的主要途徑。

修復 NO-sGC-cGMP 通路,
Vericiguat 臨床獲益理所當然

綜上所述,NO-sGC-cGMP 通路在心衰發生發展過程中起到了至關重要的作用。Vericiguat 作為 sGC 激動劑,能夠在 NO 相對或絕對不足時,直接和選擇性地激動 sGC,提高其活性及對 NO 的敏感性,恢復下遊信號通路,以不依賴 NO 的方式增加 cGMP 生成(圖 4),降低左心室重塑、血管和心室僵硬、纖維化和肥大,進而改善心肌和血管功能 13。 

圖 4:Vericiguat 在 NO-sGC-cGMP 通路中的
作用機制

2020 年 ACC/ WCC 在線公布的 VICTORIA 研究結果顯示,Vericiguat 能夠顯著降低 HFrEF 患者心衰住院和心血管死亡的復合終點風險,證實了 Vericiguat 在心衰患者中的有效性3。正是因為 Vericigua 獨特的激動 sGC-cGMP 的作用機制,潛在的臨床獲益也就在情理之中了。

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