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中國學者領銜 完成“世界首例”及“全球最大樣本”LHON基因治療臨床試驗

來源:基因治療領域

· 卓越事件

2020年5月15日,美國馬薩諸塞州波士頓——在今天舉行的第23屆美國基因與細胞治療學會(ASGCT)線上年會及視覺與眼科研究協會(ARVO)線上年會上,來自中國武漢的紐福斯生物科技有限公司(下稱“紐福斯”)公布了兩項利用重組人腺相關病毒註射液(NFS-01,rAAV2-ND4)治療Leber's遺傳性視神經病變(英文簡稱LHON)的臨床研究數據,結果振奮人心。

在很多人印象中,基因治療通常與癌癥、罕見病等關聯在壹起,事實上在當代眼科疾病領域,基因治療已經“大放異彩”,有望使更多眼疾患者改善視力乃至重見光明。

基因治療在遺傳性視神經病變上大顯身手

LHON是壹種母系遺傳的線粒體疾病,患者表現為雙目視力受損至失明。這壹疾病由德國眼科醫生 Theodor Leber於1871年首先發現,目前全球患者約67.5萬人,其中中國12.6萬人。通過基因測序檢測發現,這壹疾病通常由細胞內的線粒體DNA 11778G>A位點突變所導致,突變基因為NADH脫氫酶亞基-4(ND4)。由於該突變使線粒體生物呼吸鏈受損,造成ATP缺乏,使患者視神經節細胞產生氧化應激,導致細胞雕亡。目前臨床上尚無針對Leber's遺傳性視神經病變的有效療法或治愈手段。

2011年,在紐福斯創始人、時任華中科技大學同濟醫學院眼科主任醫師李斌教授的領銜下,全球首例針對Leber's遺傳性視神經病變的試驗性NFS-01 (rAAV2-ND4)基因治療臨床試驗(NCT01267422)在中國啟動。科學家們以重組腺相關病毒作為載體,將正確的人ND4基因通過玻璃體腔註射遞送至患者受損的視神經節細胞,修復線粒體生物呼吸鏈,使視神經節細胞恢復活力與視功能。在參與試驗的9例G11778A (ND4) 位點突變LHON患者中,7位患者的視力得到明顯改善,最佳視力恢復到0.8,9名患者平均最佳矯正視力提高0.39logMAR (即接近字母表四行的提高)。8名患者完成了近8年的長期隨訪,無嚴重不良反應事件,且6名患者的視力改善壹直被保持至今。這壹臨床研究成果發表於2020年2月的《眼科學》(Ophthalmology)雜誌上。

李斌教授解釋,基因治療之所以在眼疾治療領域“大展身手”,原因正在於眼睛的特殊性:眼睛是密閉的球體,藥物僅註射局部眼球,對全身影響小,適合基因治療。此外,與眼科相關的基因多達220余種,任何壹個基因突變都可能引起視力喪失和致盲。據悉,全球第壹款治療眼科基因缺陷的藥物是由美國的Spark Therapeutics公司研發,並用於治療Leber先天性黑朦(LCA2,RPE65基因突變)的藥品Luxturna,於2017年12月獲美國FDA批準上市。這被視為人類基因療法的重要裏程碑。“實踐證明,利用安全的病毒載體遞送核酸藥物來矯正基因異常或表達正常基因產物的基因療法是治療致盲性眼科疾病最有前景的策略之壹。”李斌教授說。

“最大樣本”眼科基因治療臨床數據振奮人心

基於臨床前研究的積極結果,李斌教授團隊於2017年至2018年間在中國和阿根廷完成了包括159名Leber's遺傳性視神經病變患者的國際性基因治療臨床試驗(NCT03153293)。這也是據公開資料顯示迄今針對這壹眼部疾病全球最大樣本量的基因治療臨床試驗。在此次美國基因與細胞治療學會2020線上年會(ASGCT 2020)中,紐福斯首席執行官陸英明博士以口頭報告形式,公布了這壹國際基因治療臨床試驗的最新進展,包括對159名Leber's遺傳性視神經病變患者12個月的跟蹤隨訪結果。紐福斯聯合創始人兼首席技術運營官肖溯博士以壁報形式對2011年首個基因治療臨床試驗的八年隨訪結果進行了報告。

陸英明博士表示:“目前的臨床試驗展現了基因治療在Leber's遺傳性視神經病變領域的潛力,尤其在長期安全性和療效持久性方面的前景,來自中國的企業——紐福斯基因治療平臺也得到了進壹步的驗證。”他透露,目前公司正積極籌備重組人腺相關病毒註射液(NFS-01,rAAV2-ND4)國內外臨床試驗註冊申報

中國企業“領軍”眼科基因治療

据悉,目前全球眼科基因治疗聚集了数10家知名研发企业。作为中国首家眼科疾病基因治疗公司,纽福斯致力于研发眼科与其他遗传性疾病的基因疗法。在研发管线领域,公司正在推进数个临床阶段和临床前阶段的管线,包括用基因治疗攻克多种眼科疾病,如糖尿病视网膜病变、视神经损伤、视网膜色素变性等。此外,公司正在筹建两个技术平台:眼科遗传病基因治疗研发平台和基因治疗药物的GMP生产平台。李斌教授透露,公司计划成立眼科基因治疗转化中心,以作为眼科疾病药物研发相关的动物实验、细胞实验的研发基地。“不久的将来,国内眼科患者就有望受益于基因疗法。”

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